Canine melanoom is de overkoepelende term voor een groep melanocytische tumorsubtypes die zo complex en divers zijn (maar toch van elkaar te onderscheiden) dat het soms lijkt alsof het totaal verschillende ziekten zijn. Wat alle soorten melanomen gemeen hebben, is dat ze ontstaan wanneer normale melanocyten (cellen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van melanine) zich delen en ongecontroleerd groeien.
Melanomen worden geclassificeerd als goedaardige of kwaadaardige tumoren. Gelukkig zijn de meeste melanomen die bij honden voorkomen goedaardig; deze vorm van melanoom wordt meestal een melanocytoom genoemd. Deze tumoren zijn niet kankerachtig en worden gewoonlijk niet kankerachtig, noch interfereren ze met de functie van normale cellen. Ze stoppen vaak met groeien zodra ze een bepaalde grootte hebben bereikt en ze dringen geen andere weefsels binnen. Bovendien zaaien ze niet uit en groeien ze meestal niet terug wanneer ze operatief worden verwijderd.
Daarentegen zijn kwaadaardige melanomen, die 5 tot 7% van alle melanomen bij honden vertegenwoordigen, zeer agressief en kunnen zeer snel uitzaaien naar vitale organen. Elk jaar worden in de VS ongeveer 100.000 gevallen van kwaadaardig melanoom bij honden gediagnosticeerd.
Deze kankergezwel heeft de neiging zich te vormen in delen van het lichaam die gepigmenteerd zijn, en hoewel de tumoren meestal bruin of zwart zijn, kunnen ze roze, geelbruin of zelfs wit lijken, afhankelijk van het niveau van melanine dat wordt geproduceerd. Deze worden het vaakst gezien bij honden van middelbare tot oudere leeftijd (gemiddelde leeftijd van 9 jaar) zonder geslachtsvoorkeur.
De locatie in het lichaam zal het specifieke biologische gedrag van deze kanker bepalen. Honden zijn vaak asymptomatisch totdat de kanker zich heeft verspreid.
OORZAAK
De etiologie van melanoom bij honden is niet bekend, maar onderzoekers denken dat dit te wijten kan zijn aan een combinatie van omgevingsfactoren en genetica. Er wordt ook vermoed dat chemische middelen, stress, trauma of overmatig likken van een bepaalde plek factoren kunnen zijn; als cellen worden getriggerd om zich willekeurig te vermenigvuldigen, kan dit de kans op mutatie tijdens celdeling vergroten en resulteren in de vorming van kwaadaardige cellen.
Hoewel blootstelling aan ultraviolet licht een belangrijke oorzaak is van melanoom bij mensen, is het niet meestal geassocieerd met de hondenvorm vanwege hun beschermende vacht.
VOORBESCHIKKING VAN HET RAS
Aangenomen wordt dat kwaadaardig melanoom bij honden een sterke genetische component weerspiegelt, waarbij de volgende rassen oververtegenwoordigd zijn:Airedales, Bloedhonden, Boston Terriers, Chihuahuas, Chow Chow, Cocker Spaniels, Teckels, Doberman Pinschers, Engelse Springer Spaniels, Golden Retrievers, Gordon Setters , Ierse setters, pekinees, poedels, rottweilers, dwerg- en reuzenschnauzers, springerspaniëls, Schotse terriërs en Tibetaanse spaniëls.
De ziekte komt ook vaker voor in de tenen of het teennagelbed van zwarte honden; Van kleine rassen met sterk gepigmenteerde slijmvliezen in de mond is gemeld dat ze een verhoogd risico hebben op oraal melanoom.
DIAGNOSE
Diagnose van maligne melanoom bij honden wordt meestal verkregen door middel van cytologie van een fijne naald aspireren van de tumor en/of biopsie en histopathologie, maar ze staan ook bekend als een uitdaging om te diagnosticeren.
Wanneer melanomen gepigmenteerd zijn, kan de patholoog meestal de melaninekorrels en karakteristieke celmorfologie in het monster zien. Er ontstaan moeilijkheden wanneer melanocytische tumoren pigmentatie missen en de celmorfologie enorm varieert.
De histopathologische resultaten van de biopsie kunnen lijken op carcinoom, sarcoom, lymfoom of een osteogene tumor. Op dit moment is aanvullend testen met speciale vlekken voor immunohistochemische (IHC) markers (Melan-A, PNL-2, tyrosine-reactief eiwit TRP-1 en TRP-2) vereist; deze screening is zeer gevoelig en specifiek voor het opsporen van melanocyten. Het is van vitaal belang om een nauwkeurige diagnose te hebben, aangezien die het gebruikte behandelprotocol en de prognose zal bepalen.
Verdere diagnostische tests om de algehele gezondheid van de hond te beoordelen en het stadium van de ziekte te bepalen, kunnen een volledige bloedtelling omvatten; serum biochemisch profiel; urineonderzoek; thoraxfoto's en abdominale echografie om te zoeken naar bewijs van metastase; en lymfeklieraspiratie om te controleren of cellen zich naar het lymfestelsel hebben verspreid.
Bij honden met de orale vorm van melanoom, vooral als wordt vastgesteld dat de lymfeklieren vergroot zijn, is verder onderzoek nodig om te controleren op metastasen in de abdominale lymfeklieren, lever, bijnieren en andere plaatsen.
Voor orale tumoren kunnen röntgenfoto's en/of een computertomografie (CT)-scan worden aanbevolen.
Omdat bij digitaal (teen)melanoom vaak botvernietiging plaatsvindt, moeten röntgenfoto's van de aangedane voet worden gemaakt.
Specifieke diagnostische technieken voor oculair melanoom omvatten spleetlamponderzoek, tonometrie (intraoculaire druk), gonioscopie (onderzoek van het voorste deel van het oog) en fundoscopie (onderzoek van de achterkant van het oog).
STADIUM
De hierboven besproken diagnostische tests zullen de basis vormen voor het toekennen van een stadium en graad aan het maligne melanoom van de patiënt.
Alternatieve stadiëringssystemen die histologische criteria bevatten, zijn onderzocht, en hoewel er helaas nog een alomvattende aanpak moet worden ontwikkeld, is uit deze onderzoeken gebleken dat grootte en locatie uiterst relevant zijn.
HISTOPATHOLOGISCHE BEOORDELING
Er zijn drie histologische kenmerken die kunnen worden onderscheiden van een biopsie waarvan is aangetoond dat ze voorspellende waarde hebben. De eerste, nucleaire atypie , is het abnormale uiterlijk van de kern van een cel en wordt beschouwd als een indicator van maligniteit.
Er zijn verschillende benaderingen die kunnen worden gevolgd om de omvang van nucleaire atypie te schatten, maar de beoordeling is onderhevig aan variatie tussen waarnemers. Het wordt meestal gerapporteerd als mild, matig of ernstig. Niveaus groter dan of gelijk aan 30% voor orale melanomen en groter dan of gelijk aan 20% voor huid en vinger worden geacht slechte prognoses te hebben.
De tweede, Ki-67-index , is een kwantitatieve rapportage van de cellen die positief zijn voor het bevatten van het eiwit Ki-67. Dit eiwit neemt toe wanneer cellen zich voorbereiden om te delen, en het kan worden gemeten met een speciaal kleurproces. Een hoger aantal positieve cellen geeft aan dat ze zich snel delen en nieuwe cellen vormen. Een Ki-67 proliferatieve index van meer dan of gelijk aan 15% wordt beschouwd als een negatieve prognostische factor voor cutane en digitale melanomen, evenals een index van groter dan of gelijk aan 19,5% voor orale melanomen.
De mitotische index (MI) is het derde en meest voorkomende kenmerk dat kan worden onderscheiden van een biopsie en wordt gebruikt om het verloop van de ziekte te schatten. De MI meet het percentage cellen dat mitose (celdeling) ondergaat; een groter aantal cellen dat zich deelt, duidt op een agressievere ziekte. Een MI van 3 of hoger (van de 10) voorspelt een verminderde overleving, terwijl een MI van minder dan 3 een gunstiger vooruitzicht voorspelt.
In gevallen van huid- en oogmelanoom is het MI het meest betrouwbare element om kwaadaardige en goedaardige tumoren te onderscheiden.
Voor honden met de diagnose maligne melanoom is lokale therapie en behandeling noodzakelijk en effectief bij het verlichten van klinische symptomen, maar dit leidt niet tot langdurige ziektebeheersing (voorkomt geen metastase). Het therapeutische vaccin Oncept van Merial is ontwikkeld om de verspreiding van bestaande melanoom te voorkomen; het verhindert in de eerste plaats niet dat kanker zich ontwikkelt.
Oncept is een bacterieel plasmide-DNA-vaccin dat het gecodeerde humane melanocyt-eiwittyrosinasegen bevat. De menselijke vorm van het eiwit wordt gebruikt omdat het erg lijkt op dat van een hond, maar het immuunsysteem van de hond identificeert het als een vreemde stof, waardoor een immuunrespons wordt opgewekt tegen het natuurlijke tyrosinase dat tot expressie wordt gebracht op de melanoomcellen van de hond en deze als doelwit heeft voor eliminatie. Het vaccin is sinds 2007 in de handel verkrijgbaar. Het wordt gebruikt voor de adjuvante behandeling van stadium II en III oraal maligne melanoom na lokale en regionale controle met chirurgie en/of bestraling.
Voorlopige studies meldden dat de overlevingstijden significant langer zijn (verhoogd tot 476 dagen of meer) bij gebruik van het vaccin in combinatie met chirurgie in vergelijking met degenen die niet met het vaccin werden behandeld. Ook bezweek minder dan 50% aan metastase binnen een jaar na de eerste operatie. (Er is geen overlevingsvoordeel voor honden met stadium I die het vaccin krijgen, dus in deze gevallen wordt alleen routinematige controle aanbevolen na verwijdering van de tumor.)
Het vaccin wordt om de twee weken toegediend gedurende vier behandelingen om de eerste respons op te bouwen; boosters worden vervolgens om de zes maanden toegediend, op voorwaarde dat de enscenering van de hond stabiel blijft. Er zijn geen contra-indicaties bekend voor het gebruik van dit product bij honden en de behandeling is veilig gebleken en wordt goed verdragen. Irritatie op de toedieningsplaats en verlies van pigment uit sterk gepigmenteerde gebieden (als gevolg van het voortschrijden van het immuunsysteem op de eigen normale melanocyten van de hond) zijn de meest gemelde bijwerkingen.
Oncept vervangt de traditionele therapieën niet en wordt ook niet als effectief beschouwd in gevallen die geen lokale controle hebben. Het is zeer onwaarschijnlijk dat het gebruik van het vaccin alleen (zonder andere behandelingen) de tumor aantast of zelfs de groei verhindert. Er zijn variabele succespercentages gemeld wanneer het vaccin is gebruikt in een poging om de progressie van metastase te vertragen bij honden met stadium IV melanoom; er wordt getheoretiseerd dat er in deze gevallen mogelijk niet voldoende tijd is om een immuunrespons op te zetten; het kan 10 weken of langer duren voordat het vaccin van kracht wordt.
Helaas sterft ongeveer 15% van de honden die het vaccin krijgen binnen drie maanden na het begin van de behandeling, naar alle waarschijnlijkheid vanwege de agressieve aard van de ziekte en onvoldoende tijd om het vaccin effectief te laten zijn.
Het vaccin is gelabeld voor gebruik bij honden met oraal melanoom, maar wordt "off-label" gebruikt voor honden met elk type maligne melanoom, aangezien het erop lijkt dat deze gevallen op dezelfde manier reageren.
Het gebruik van het vaccin wordt als controversieel beschouwd, voornamelijk omdat geen van de tot nu toe uitgevoerde klinische onderzoeken de werkzaamheid van de behandeling definitief heeft getest. Goede gerandomiseerde klinische onderzoeken - de gouden standaard om te bewijzen of een behandeling effectief is - moeten nog worden uitgevoerd. De FDA vereist dergelijke studies voorafgaand aan goedkeuring; Oncept is echter goedgekeurd door de USDA, die een dergelijke vereiste niet heeft en dus in wezen goedkeuring heeft verkregen met minder overtuigende klinische onderzoeksgegevens. Studies die zijn uitgevoerd sinds de goedkeuring van Oncept hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd; slechts enkele aangetoonde verlengde overlevingstijden.
Het is nog steeds mogelijk dat Oncept gunstig is; in de ervaring van veel veterinaire oncologen wordt het als effectief beschouwd bij het vertragen van gemetastaseerde ziekte in vergelijking met chirurgie alleen en daarom wordt het opgenomen in het behandelplan. Sommige van de instellingen die de onderzoeken hebben uitgevoerd die geen toename van de overlevingstijd vonden, blijven het vaccin aanbevelen voor gebruik.
SOORTEN MELANOMEN
Bij honden zijn er vier primaire soorten melanoom die kunnen voorkomen:oraal (overal rond de mond of mondholte); digitaal/subungaal (rond het nagelbed en in, op en tussen de tenen); huid (huid); en oculair (in en rond het oog). Elk type heeft zijn eigen klinische presentatie en biologisch gedrag.
Oraal melanoom. Melanomen in en rond de mond worden beschouwd als de meest voorkomende orale maligniteiten die bij honden voorkomen. Geschat wordt dat deze kanker ergens tussen 14 en 45% van alle orale tumoren en 80 tot 85% van alle kwaadaardige melanomen vertegenwoordigt.
Deze vorm van melanoom komt meestal voor bij honden van 10 jaar en ouder en bij kleinere honden; honden met sterk gepigmenteerde slijmvliezen lopen een groter risico. Tumoren kunnen overal in de mondholte en de omliggende gebieden voorkomen, met de meeste in het tandvlees/tandvlees. De volgende meest voorkomende plaats zijn de lippen, en dan het harde en zachte gehemelte. Minder dan 5% ontwikkelt zich op de tong.
Gezwellen zijn meestal solitair en verschijnen als een duidelijke knobbel of als een platte plaque-achtige laesie die al dan niet zweren. Tumorkleuren kunnen variëren van zwart tot grijs tot roze of met verschillende kleuren; tot 33% heeft helemaal geen pigment. Symptomen kunnen zwelling van het gezicht zijn; slechte adem/mondgeur; abnormale ademhalingsgeluiden; moeite met kauwen, eten of slikken; losse tanden; bloeden uit de mond; overmatige speekselvloed; en gewichtsverlies.
Maligne orale melanomen zijn vrij lokaal invasief en infiltreren vaak nabijgelegen weefsel en bot. Op het moment van diagnose heeft 57% van de gevallen radiografisch bewijs van botbetrokkenheid. De kans op metastase is hoog (80 tot 85%) waarbij de meest voorkomende plaats de regionale lymfeklieren zijn, gevolgd door de longen en andere verre organen.
Digitaal (teen) / subungaal (nagelbed) melanoom . Dit is het op één na meest voorkomende type maligne melanoom dat bij honden wordt gediagnosticeerd, goed voor 15 tot 20% van alle gevallen van melanoom en 11% van alle tumoren waarbij de cijfers betrokken zijn.
Lokale invasie is een veel voorkomend kenmerk van deze vorm, waarbij veel honden bewijs hebben van botbeschadiging. Anatomisch gezien hebben de voorpoten iets meer kans (57,1%) dan de achterpoten (42,9%) om een melanocytische tumor te ontwikkelen.
Honden met zwarte jassen hebben de neiging om een hogere incidentie van de ziekte te hebben. Het heeft de neiging zich te presenteren als een solitaire tumor tussen de tenen, op het voetkussen of op het nagelbed, waardoor het gebied opzwelt en soms de teennagel verloren gaat.
Dit type tumor ontwikkelt vaak een secundaire infectie die in eerste instantie de diagnose verkeerd kan richten. Kreupelheid is vaak het eerste merkbare symptoom; zwelling met bloeding of afscheiding uit het getroffen gebied kan ook voorkomen, en honden kunnen het gebied likken of kauwen.
Net als de orale vorm van de ziekte, is het digitale extreem agressief met een sombere metastatische snelheid van 80%.
Cutaan melanoom. Dit komt vaak voor bij honden en is verantwoordelijk voor ongeveer 5 tot 7% van alle huidtumoren bij honden. Deze tumoren kunnen zich overal op de huid vormen, en hoewel de meeste kwaadaardig zijn bij mensen, is de meerderheid goedaardig bij honden.
Goedaardige huidmelanomen zijn meestal solitair, klein, goed gedefinieerd, diep gepigmenteerd, stevig en bewegen vrij over onderliggende structuren. De kwaadaardige vorm varieert aanzienlijk in uiterlijk, ongeacht de locatie, en is meestal asymmetrisch. De kleur is variabel, variërend van grijs of bruin tot zwart, rood of zelfs donkerblauw; ze kunnen pigmentvlekken hebben vermengd met gebieden zonder pigment.
Maligne huidmelanomen komen het meest voor op het hoofd, de buik en het scrotum. De tumoren hebben de neiging snel te groeien en zijn vaak zweren en hebben een secundaire infectie ontwikkeld. Ze worden meestal in een laat stadium gedetecteerd, waarbij metastase vaak detecteerbaar is in regionale lymfeklieren. Cutaneous melanomas occurring on a mucocutaneous junction (a region of the body where the mucous membranes transitions to skin) have a higher potential to be aggressive and should be considered for treatment as a malignant form.
Ocular Melanoma. Melanoma can occur in and around a dog’s eyes. It can affect the eyelids, conjunctiva (the mucous membrane that covers the front of the eye and lines the inside of the eyelids), orbit (eye socket/eyeball), limbus (border of the cornea and the sclera), and uvea (the middle layer of the eye). Each location may exhibit different biological behaviors.
The good news is that these are frequently benign and rarely metastasize. That said, they can cause discomfort and problems as they grow, including vision impairment and blindness.
Malignancy tends to occur in the melanomas that form on the conjunctiva and in some of those that form on the eyelid and uveal. Additionally, malignant melanoma existing elsewhere in the body has the potential to metastasize to the eye. In general, ocular melanomas are less aggressive than the oral form; within the ocular melanoma group, the uveal form is characterized as being the most aggressive.
Symptoms of ocular melanoma can include a dark-colored mass in the eye or eyelid, darkening of the iris, irritation and redness of the eye, tearing, cloudy eyes, swelling in or around the eye, and twitching of the muscles around the eye.
TREATMENT
The first goal of melanoma treatment is to establish local and regional control, which is closely followed by the pursuit of systemic control.
Surgery. This is the primary and most common treatment option for all types of melanoma, including benign tumors. Complete surgical excision of the tumor, surrounding tissue, and any affected bone is required in an effort to obtain clean margins and effective local control. Dogs who have their tumors completely removed with surgery have the lowest chance of experiencing tumor regrowth during their lifetime. Not only can the surgical option occur promptly, it has increased curative intent and tends to be less expensive when compared to other modalities. The extent of the surgery will depend on the anatomic site and size of the melanoma.
Cutaneous melanomas usually require removal by lumpectomy/surgery, while other locations require a more aggressive excision.
Removal of a digital tumor often includes the amputation of the affected toe (with removal of all three phalanges to ensure adequate margins). Surgery to remove melanomas on the larger weight-bearing paw pads can be challenging, as there is the potential for loss of leg function; sometimes amputation of the limb may be the best course of action.
With ocular melanoma, the recommended treatment is enucleation (surgical removal of the eye) when tumors are confined inside the eye.
Oral melanomas may require partial removal of the maxilla or mandible (jaw) bones. While this sounds drastic, dogs tend to do very well after this type of surgery and experience little to no impact on function or quality of life. Cosmetic outcomes tend to be acceptable; if needed, reconstructive surgery can be performed to rebuild these areas.
Other melanoma sites within the oral cavity, such as sublingual or hard palate tumors, are prohibitive for complete surgical removal. Debulking surgeries can, however, reduce the amount of tumor present, but with incomplete surgical removal, oral melanomas tend to regrow quickly (often within days or weeks); subsequently, additional therapy protocols should be considered.
Recently, veterinary specialists have started advocating for removal of the regional lymph nodes and application of radiation therapy to the tumor site if tumor removal is incomplete or the disease has been found to have infiltrated the nodes. It is theorized that this change in protocol might account for the improved survival times occurring in nonvaccinated cases (see “Oncept:A Melanoma Vaccine,” on page 20).
Radiation Therapy. Melanomas were previously considered resistant to radiation therapy (RT), but many more recent studies are finding that there is a significant role for RT in achieving satisfactory local primary tumor control. In particular, RT is an effective treatment for malignant melanomas that cannot be surgically removed due to size or location, or as an adjunct treatment for tumors that either were not, or could not, be completely removed, and/or for cases where the disease has metastasized to local lymph nodes without distant metastasis.
Melanomas tend to respond best to hypofractionated/coarse fraction (radiation given less frequently but in larger doses) RT, typically administered once a week for four weeks and requiring anesthesia. In addition to the tumor site, RT will usually also be administered to the local lymph nodes if metastatic disease has been confirmed.
Side effects from RT tend be uncommon but may include sloughing of nails and foot pad surfaces and mild irritation of the mucous membranes of the mouth. If they do occur, they usually heal within one to two weeks and have minimal impact.
Tumors treated with RT can shrink significantly and may even become undetectable; accordingly, they can remain stable for a period of time. Compared to melanomas treated with surgical removal, however, those treated with RT alone have an increased incidence of recurrence. About 25 to 31% of dogs with oral malignant melanoma that is treated with RT respond partially and 51 to 69% respond completely.
Chemotherapy. Used alone, chemotherapy has not shown to be of much benefit for local control. Because options for treating canine malignant melanoma are fairly limited, chemotherapy has traditionally been used in an attempt to achieve systemic control in combination with surgery and/or radiation therapy.
The drugs typically used in the standard chemotherapy protocols include carboplatin, cisplatin, dacarbazine, melphalan, and doxorubicin.
Unfortunately, there are an increasing number of studies that are demonstrating that chemotherapy as an adjunct treatment does not have a significant impact on either time to progression or overall survival, even when compared to local treatment alone. There is extensive literature on the human counterpart of this approach that suggests melanoma is extremely resistant to chemotherapy. However, chemotherapy has been the most effective treatment available for delaying metastasis until the recent release of the melanoma vaccine (see “A Melanoma Vaccine,” below). At this time, it is still considered a viable but limited treatment option for dogs who don’t respond to the vaccine.
Targeted Chemotherapy . Although not a chemotherapy drug in the traditional sense, Palladia (toceranib) is a novel FDA-approved anticancer drug developed specifically for dogs. While it is labeled for use in dogs diagnosed with mast cell tumors, it has been evaluated for use against other forms of cancer.
Whereas traditional chemotherapy destroys all rapidly dividing cells, Palladia, a tyrosine kinase inhibitor, is a targeted therapy that inhibits specific receptors on the surface of cancer cells and nearby blood vessels (cutting off blood supply) that may result in delaying tumor growth and the progression of the disease. Palladia may be considered in cases that have become unresponsive to vaccine immunotherapy or standard chemotherapy protocols.
Anecdotal reports present varying responses to the drug, ranging from dogs having stable to partial responses for several months to others having no notable response.
There are a number of studies involving immunotherapy and other various novel approaches for the treatment of malignant melanoma currently under development.
PROGNOSTIC FACTORS
Malignant melanoma is one of the few cancers in dogs for which anatomic location is an extremely important prognostic indicator. Dogs diagnosed with Stage I melanomas have significantly longer survival times than dogs diagnosed with Stage II-IV disease, regardless of treatment chosen.
Negative prognostic factors that affect all types of malignant melanomas include metastasis and size of the tumor.
Oral Melanoma
Digital Melanoma
Cutaneous Melanoma
Ocular Melanoma
STAY VILIGANT
While there are other forms of skin cancer that develop in dogs, melanoma is the most common. If you find any raised lumps or bumps with or without coloration on your dog, consult your veterinarian as soon as possible.
I just did that very thing. My three-year-old mixed breed dog Tico has allergies, requiring frequent baths. I take that time to check him thoroughly – and this time I found a growth on the pad of his paw. We have an appointment next week with a veterinary specialist in internal medicine and oncology. I may be paranoid but after writing this, the fifth article in a series for WDJ on the most common canine cancers, I have earned a little overreaction.
The good news is that canine malignant melanoma is proving to be uniquely responsive to immune-based therapies, and there is evidence that the immune system could modulate the progression and metastasis of the disease. See “On the Horizon:Melanoma Treatments in Development,” on page 22 for more information.
