Gekko's zijn kleine wezens met veel natuurlijke vijanden. Slangen, kikkers, kleine vogels en andere, grotere reptielen jagen allemaal op gekko's. Als gevolg hiervan zijn gekko's meesters geworden in het verdedigen van zichzelf. Een deel van hun verdedigingsmechanisme is passief -- rennen en verstoppen -- maar sommige gekko's kunnen agressief worden wanneer ze worden geconfronteerd of wanneer ze bang zijn.
Waarschijnlijk het bekendste afweermechanisme van gekko's is staartverlies. Dit is precies hoe het klinkt:wanneer een gekko bij de staart wordt gegrepen, zal de staart loskomen en zelfstandig blijven bewegen. Dit leidt het roofdier lang genoeg af om de gekko te laten wegrennen. Het verliezen van de staart veroorzaakt geen verwonding voor de gekko - slechts een zeer minimaal bloedverlies. De staart regenereert zichzelf dan, zodat hij kan worden gebruikt als verdedigingsmiddel en indien nodig weer kan ontsnappen.
Sommige, maar niet alle gekko's kunnen naar believen van kleur veranderen om de omgeving na te bootsen. Hierdoor kunnen ze zichzelf beschermen door op te gaan in hun omgeving en bijna onzichtbaar te worden voor roofdieren. De satanische bladstaartgekko - die in de bossen van Madagaskar leeft - kan bijvoorbeeld veranderen van oranje naar groen naar bruin naar geel, afhankelijk van de kleuren van het bos om hem heen.
Gekko's hebben een uitstekend zicht, gehoor en geur. Deze zintuigen zijn erg handig bij het besluipen van prooien - de meeste gekko's jagen op insecten voor voedsel - maar ook om gekko's te waarschuwen dat er een roofdier in de buurt is. Zodra een roofdier wordt gedetecteerd, reageert elke gekko anders. Sommigen rennen er misschien met hoge snelheden vandoor, terwijl anderen erg stil worden en proberen op te gaan in de hoop dat ze niet worden gezien. Dit is een passief verdedigingsmechanisme.
Niet alle gekko's bijten. Sommigen zijn verlegen en zullen zoveel mogelijk wegblijven van menselijk - of dierlijk - contact. Andere gekko's zullen bijten als andere dieren of menselijke vingers te dichtbij komen, zelfs als je niet van plan bent ze kwaad te doen. Tokay-gekko's - kleurrijke gekko's tot 12 inch - bijten bijvoorbeeld zonder veel provocatie. Luipaardgekko's daarentegen zijn vriendelijk en volgzaam en zullen veel minder snel bijten om zichzelf te verdedigen.
